Sunday, July 22, 2018

Innovazione per Epatopatie

Vi propongo un articolo  sul ruolo del Microbiota Intestinale in relazione all'Epatopatie 




per condurvi all'IMPORTANZA  ESSENZIALE di ASSUNZIONE dei PROBIOTICI 
nelle Epatopatie 



La revisione di letteratura condotta da Anupriya Tripathi e colleghi, recentemente pubblicata su Gastroenterology & Hepatology, ha infatti sottolineato come sia particolarmente ricca anche la comunicazione tra fegato e microbiota intestinale e di come questo ultimo sia coinvolto nello sviluppo e/o progressione di patologie epatiche di varia entità e tipologia, in cospicuo incremento negli ultimi decenni.
La conoscenza dei meccanismi che stanno alla base di questa collaborazione, ancora del tutto da approfondire, sarà infatti utile per la messa a punto di nuovi approcci diagnostici e terapeutici.
Le malattie a carico del fegato si dividono generalmente in patologie da fegato grasso alcoliche e non alcoliche benché siano tutte accumunate da un’eziologia a base infiammatoria.
L’asse fegato-intestino diventa particolarmente delicato in presenza di disbiosi intestinale. In questa situazione infatti, l’integrità della barriera intestinale risulta notevolmente compromessa permettendo in questo modo il passaggio nel torrente circolatorio di diverse microorganismi e sostanze. Tra questi ci sono le endotossine e il DNA batterico, con conseguente attivazione dei recettori immunitari epatici (il è fegato implicato anche nel metabolismo degli xenobioti) e innesco della cascata infiammatoria che andrà a concludersi, se non trattata, con la trasformazione irreversibile del tessuto epatico fisiologico in tessuto fibroso inerte.
In che modo comunicano fegato e intestino?
Sono diverse e bidirezionali le vie di comunicazione tra fegato e intestino e si snodano attraverso il tratto biliare, la vena porta e la circolazione sistemica.
Gli acidi biliari, sintetizzati dagli epatociti a partire dal colesterolo, facilitano l’emulsione e l’assorbimento dei grassi agendo soprattutto a livello del duodeno e dimostrando una stretta correlazione con il microbioma intestinale.
In condizione di disbiosi infatti, si ha uno sbilanciamento tra la quota di acidi biliari riassorbiti nell’ileo e ritrasportati al fegato, di norma il 95%, e quella non coniugata che ritorna al fegato per assorbimento passivo, il restante 5%.
Lo squilibrio degli acidi biliari dovuto a disbiosi si riflette a sua volta in un’alterazione del circolo enteroepatico con effetti metabolici non ancora del tutto chiari oltre che andare a favorire l’inizio di una risposta immunitaria e progressione dell’eventuale patologia epatica in corso.

La vena porta rappresenta il canale preferenziale attraverso il quale microorganismi e loro componenti giungono al fegato in seguito alla compromissione della barriera intestinale causando infiammazione in loco e danno epatico.

La circolazione sistemica invece, per definizione, mette in comunicazione tutti i distretti del nostro organismo.
L’eccessiva proliferazione di batteri intestinali, associata a un danno della barriera riversa nel torrente sanguigno, tra le altre, endotossine batteriche in grado di attivare recettori immunitari epatici quali TLR4, TLR9 e TLR2 che, a lungo andare, andranno a promuovere il processo di fibrosi degli epatociti.
Un’altra conseguenza della disbiosi intestinale a carico del fegato è l’aumento di concentrazione sistemica di TMAO (trimetil-ammina N-ossido), recentemente correlata a rischio cardiovascolare, e accumulo progressivo di trigliceridi a livello epatico (steatosi epatica).
Anche la produzione di acidi grassi liberi risente di un alterato equilibrio batterico. Generalmente infatti si osserva un calo nella produzione in particolare di propionato, acetato e butirrato. Quest’ultimo è particolarmente importante nel mantenimento delle giunzioni epiteliali strette dell’intestino in quanto fonte energetica degli enterociti e quindi del controllo della permeabilità intestinale.
Sia il fegato sia il microbiota intestinale infine rispondono all’introduzione di etanolo incrementando i loro sistemi di metabolismo.
L’acetaldeide derivata dall’etanolo va tuttavia a compromettere le giunzioni epiteliali della barriera andando anch’essa, come la diminuzione di acidi grassi liberi, ad aumentare la permeabilità con conseguente passaggio di componenti non fisiologici in circolo.
Il ruolo del microbiota intestinale nelle patologie epatiche
Patologie da fegato grasso non alcoliche (NAFLD)
Sebbene siano a loro volta distinte in forme progressive e non progressive, in generale i pazienti colpiti da NAFLD presentano un’eccessiva crescita batterica e disbiosi intestinale oltre che un accumulo progressivo di grassi a livello epatico.
Ad esempio, attraverso la tecnica di sequenziamento genico, Boursier et al., hanno dimostrato come i generi Bacteroides e Ruminococcus siano notevolmente incrementati in questi soggetti e di come Prevotella sia diminuita in quelli con la forma NAFLD progressiva. Loomba et al. invece hanno riscontrato un aumento di E. coli e Bacteroides in pazienti ad avanzato stadio di fibrosi. Altri studi hanno confermato inoltre la correlazione diretta tra concentrazione di Gram negativi e severità della fibrosi.

Patologie epatiche correlate ad alcol (ALD)
Analogamente alle NAFLD, anche le ALD sono caratterizzate da disbiosi, in questo caso caratterizzata di norma da un arricchimento nella concentrazione di Enterobacteriaceae e da una di riduzione Bacteroidetes e Lactobacillus associata a un altrettanto diminuita diversità micotica e della crescita di Candida. È importante inoltre ricordare come l’alterazione batterica indotta da uso prolungato di alcol sia reversibile solo in parte attraverso il supplemento di probiotici e, ovviamente, la sospensione del suo consumo.
Recentemente si è inoltre iniziato ad esplorare la via del trapianto di microbioma fecale per il trattamento delle ALD benché questa opzione sia ancora in fase preliminare.
Cirrosi
È considerata l’ultimo grado di danno epatico in termini di severità. Alterazioni batteriche sono state osservate in diversi studi clinici condotti su pazienti cirrotici in seguito ad abuso di alcol o epatite virale (Chen et al., Bajaj et al) come del resto anche in modelli sperimentali analizzati in laboratorio. Ad esempio, a prova del coinvolgimento batterico nello sviluppo di cirrosi, modelli murini privi di recettori epatici per endotossine batteriche (TLR2, TLR4, TLR9 e NLP3) sono risultati protetti da fibrosi epatica.

Carcinoma epatocellulare (HCC)
La composizione del microbioma cambia notevolmente in pazienti con HCC con la crescita in particolar modo di E. coli e la trasmigrazione di Helicobacter verso il tessuto tumorale. Anche l’integrità della barriera ha dimostrato di essere compromessa. Il ruolo dei batteri anche in questa patologia è stato sottolineato dalla somministrazione di antibiotici ad ampio spettro in quanto ha comportato l’attenuazione dell’infiammazione epatica e della progressione del tumore stesso.
In conclusione, in base a questo lavoro di revisione si può affermare che:
Fegato e intestino comunicano attivamente e in maniera bidirezionale;
numerose patologie epatiche, alcoliche o meno, condividono una disbiosi intestinale e un’alterata permeabilità intestinale;
comprendere i meccanismi alla base di queste patologie sempre più diffuse e che coinvolgono anche il microbioma potrebbe consentire la messa a punto di nuovi approcci diagnostici e terapeutici per la prevenzione e il trattamento.
Silvia Radrezza       daL SITO www.Microbiota.it

Proposte dalla Naturopatia  :

>>Occorre Rivalutare Accuratamente l'Alimentazione dell'Individuo 
ponendo attenzione alla Funzionalità Intestinale  Stipsi o Diarrea  Aerofagia Meteorismo   ( Studi sul Microbiota Intestinale con Probiotici specifici es Bifiselle contro E.Coli e Clostridium) 

>Alimentazione controllata sulle Interazioni tra Cibi  che possono portare a Disbiosi Intestinale che bisogna accuratamente evitare  ( Regole di Buona Alimentazione Prevenzione )

>Nutrizione Cellulare con Vitamine Idrosolubili VIT C e Sali Minerali 
i paz consumano particolarmente Vitamine idrosolubili  e Antiossidanti per la quantità di farmaci che assume .( Assunzione di Vit C secondo Linus Pauling)

>La Disfunzionalità Respiratoria  Non consente una Respirazione Cellulare Efficace  in termini sempre di Equilibrio del PH ( Educazione alla Respirazione Addominale)

>Uso di Zeolite ( al posto del Laevolac Lattitolo) per   fuoriuscita pulizia da metalli pesanti  anche ammoniemia  che però NON è L'unica causa della Encefalopatia Porto Sistemica  

>Revisione dei Neurotrasmettitori  tramite  test sul paziente sul comportamento pensieri e altri item .

>Per Depurazione del fegato diversi Prodotti fitoterapici e Dalla Natura  
oltre al Desmodium  prodotto che migliora la rigenerazione cellulare epatica 
(dopo la Depurazione ).

Il Futuro per la Medicina è Personalizzarla  fornendo Nuove Risposte Integrando le Conoscenze  tra medicina Ufficiale e Medicina Naturale  per una Integrazione Efficace sull' INDIVIDUO quale CENTRO dell'Interesse delle Organizzazioni per la SALUTE BENESSERE 


Lavori in PPT NatSA:

Depurare il fegato 

Disbiosi Intestinale 

Assistenza Epatopatici 

Fegato visione PsicoEnergetica . ( Elaborazione in Bioenergetica MTC)


Autoimmunità Fegato (Visione dal Naturopata )

Bicarbonato e HCC revisione .





Sunday, July 15, 2018

La teoria dei Germi di Pasteur è Superata la Ciclogenia di Enderlain Nuove risposte


Come diceva Goethe:

" Nelle scienze, le persone considerano con slancio come loro propria proprietà personale quello che hanno imparato ed è stato trasmesso a loro dalle università e dalle accademie.
 Se qualcun altro arriva con nuove idee che contraddicono il Credo e di fatto minacciano persino di rovesciarlo, allora tutti gli sforzi vengono indirizzati contro questa minaccia e nessun mezzo viene lasciato intentato per sopprimerla. 
Le persone fanno resistenza in tutti i modi possibili: fingendo di non averne mai nemmeno sentito parlare, parlandone con disprezzo, come se non valesse nemmeno lo pena di approfondire l'argomento. E così una nuova verità può avere una lunga attesa prima di venire finalmente accettata. -- Goethe



Rudolf Virchow, il padre della teoria dei germi,
ha dichiarato nei suoi ultimi anni: "Se potessi rivivere la mia vita, la dedicherei a provare che i germi cercano il loro habitat naturale -- i tessuti malati -- invece di causare malattia". Pasteur (1822-1895) e Paul Ehrlich (1854-1915) hanno dato congiuntamente al mondo civilizzato le dottrine della teoria della malattia di microbiologia e immunologia prima della scoperta delle vitamine, degli elementi traccia e di altre sostanze nutrienti. Per i loro sforzi e discutibili scoperte, i vaccini diventarono di moda e furono promossi da eminenti scienziati.

IN  riferimento agli studi di Bechamp (1816-1908) ed Enderlein (1872-1968) che, in controtendenza rispetto alle teorie di Pasteur (1822-1895) sul monomorfismo, elaborarono la tesi del pleomorfismo destinata a rivoluzionare i postulati della vecchia microbiologia.
Pasteur rimase fedele ai seguenti princìpi:
    Esiste sterilità batteriologica nel sangue e nei tessuti degli organismi sani
    Tutti i patogeni sono esogeni
   Funghi e batteri non nascono spontaneamente
  I microrganismi sono immutabili    Ogni microbo può causare una sola e specifica malattia
Tale teoria non spiega tuttavia le seguenti osservazioni:

     Alcuni soggetti si rivelano resistenti alle epidemie
    Microrganismi, in vivo e in vitro, mutano in funzione dei cambiamenti di terreno
  Agenti eziologici isolati nelle medesime sindromi cliniche possono mutare
    Si rilevano agenti microbici nei tessuti di soggetti privi di forme infettive, ma affetti da patologie croniche.

nMa torniamo agli espertoni che non hanno trovato altro che quello che Gaston Naessens,
Royal Rife, Antonie Béchamp (The Third Element of Blood), 
Gunter Enederlein e molti altri avevano scoperto e osservato decine di anni or sono: i Microzimi, endobionti o come li si voglia chiamare.

Il pleomorfismo sostiene che questi "nanocorpuscoli" (origine della vita?) possano trasformarsi, a seconda della condizione del terreno, in batteri, muffe, funghi, virus etc

In Medicina Funzionale, si è già fatto riferimento agli studi di Bechamp (1816-1908) ed Enderlein (1872-1968) che, in controtendenza rispetto alle teorie di Pasteur (1822-1895) sul monomorfismo, elaborarono la tesi del pleomorfismo destinata a rivoluzionare i postulati della vecchia microbiologia.
Pasteur rimase fedele ai seguenti princìpi:
•  Esiste sterilità batteriologica nel sangue e nei tessuti degli organismi sani
•  Tutti i patogeni sono esogeni
•  Funghi e batteri non nascono spontaneamente
•  I microrganismi sono immutabili
•  Ogni microbo può causare una sola e specifica malattia
Tale teoria non spiega tuttavia le seguenti osservazioni:
•  Alcuni soggetti si rivelano resistenti alle epidemie
•  Microrganismi, in vivo e in vitro, mutano in funzione dei cambiamenti di terreno
•  Agenti eziologici isolati nelle medesime sindromi cliniche possono mutare

•  Si rilevano agenti microbici nei tessuti di soggetti privi di forme infettive, ma affetti da patologie croniche.
I microrganismi esistono da sempre in ambiente endocellulare
•  Il nostro organismo li ospita anche in condizioni di piena salute
•  Tali microrganismi sono suscettibili di metamorfosi da stadi inferiori, ultramicroscopici ed
apatogeni di colloide e protide, a stadi superiori e patogeni di funghi o batteri.
Ergo le malattie dipendono dal terreno ed hanno origine endogena.
L'intuizione reca in
nuce i presupposti per un radicale mutamento dei criteri terapeutici versus patogeni, poichè:
•  Riconosce nel colloide la più piccola unità vivente,
apatogena nel suo stadio primitivo
•  Errate condizioni alimentari e di vita inducono il colloide a parassitare l'uomo, divenendo
noxa patogena
•  I colloidi possono
revertire alla loro forma primigenia apatogena.
Da ciò si evince che il successo nel trattamento dell'infezione non può prescindere da queste linee-guida:

•  Non sopprimere le forme patogene, bensì...
•  Riconsegnare all'organismo i
bioregolatori che degradano le forme parassitarie.
Il Microscopio di RIFE
nsviluppato dalla fine degli anni '30 all'inizio degli anni '40, ha dimostrato chiaramente
 che i germi (i microrganismi) sono il risultato di malattie (gli spazzini di cellule morte)
 e non la causa. 
Se dei germi sono coinvolti, si presentano come sintomi principali di quella condizione generale.
 Sebbene i germi non causino malattia, i sintomi secondari sono prodotti in risposta alla loro attività (chiamata comunemente malattia.) 
Una delle ragioni per cui la comunità medica convenzionale non vede tutta la scena sono i metodi con cui guarda. Molto dipende da come e con che cosa si guarda.
n. La sua storia è stata raccontata nel Rapporto Rife da Barry Lynes. È stato pubblicato in forma di libro con il titolo: La cura del Cancro che ha Funzionato!
nIl microscopio ordinario di Rife (con una risoluzione di 31.000) superava i microscopi elettronici che stavano emergendo in capacità di dettaglio e chiarezza. 
IL PROF ENDERLEIN 
Il professor Enderlein è stato un biologo estremamente versatile e di talento che ha diviso gli esperti medici e scientifici di tutto il mondo con i risultati della sua ricerca batteriologica e ematologica. Il suo mondo era quello di microbi e microrganismi. Con devozione, pazienza e diligenza ha studiato l'immensa diversità della vita di microrganismi molto piccoli.
Il professor Enderlein era in origine un professore di entomologia presso l'Istituto Zoologico dell'Università di Berlino. Allo scoppio della prima guerra mondiale si è offerto volontario per il servizio come un batteriologo esercito e sierologo al secondo corpo d'armata a Stettino, in Germania. Come un chirurgo in esercito dal 1914-1916, ha avuto l'opportunità di studiare una varietà di microbi patogeni, tra cui il microbo responsabile per il colera. Il professor Enderlein concluso che il batterio del colera (Vibrio cholerae) era in grado di subire cicli di sviluppo complessi (batterico-cyclogeny) che potrebbero anche [GE "si sviluppa su un vasto numero di generazioni microbiche.": Bakterien-Cyclogenie, p. 131-132]
Ricerca del professor Enderlein nei prossimi decenni incentrati sul mondo importante di microrganismi. Si rese conto che essi svolgono un ruolo importante nel causare malattie acute e croniche, ma anche a ripristinare la salute. Ciò porterebbe a diverse scoperte vitali dal professor Enderlein, tra cui:
Lo sviluppo di altamente efficaci immuno-modulatori naturali derivati ​​da microrganismi batterici e fungini.
Continua enfasi, a partire dal 1930, che uno stile di vita sano, alimenti naturali senza pesticidi e di uno stato sano di mente sono necessari per mantenere sotto controllo i microbi patogeni e microbi benigni sano.
Il precoce riconoscimento che i microrganismi patogeni hanno la capacità di cambiare rapidamente e adattarsi al loro ambiente, o nel corso delle generazioni, e quindi diventare estremamente resistente ai tentativi di distruggerli con farmaceutici farmaci chimici o anche le radiazioni.
Nel 1930 il professor Enderlein ha iniziato la produzione e lo sviluppo di isopatica immuno-modulatori. Queste preparazioni sono basate su sua vasta ricerca batteriologica e il cancro. Tuttavia, dal momento che non era un medico, era dipendente dalle esperienze cliniche di medici che hanno utilizzato i suoi rimedi. La sua ricerca si è focalizzata sulle malattie del sangue e il cancro, ma è rivolto anche una vasta gamma di malattie acute e croniche. Il professore Enderlein isopathic immuno-modulatori sono ora prodotti da SanPharma GmbH e ci portano avanti la sua eredità.
Il isopatica terapia immuno-modulatore SanPharma è un metodo di trattamento che si concentra sulle esigenze del singolo paziente, la gravità della condizione medica, le condizioni generali del paziente, e la capacità del corpo di guarire se stesso. Questa terapia si sforza di ripristinare la naturale capacità del corpo non solo per le infezioni di indirizzo e malattie, ma anche per ripristinare l'equilibrio sano e naturale dei processi biologici e chimici del corpo che noi chiamiamo omeostasi.
In Germania le immuno-modulatori sviluppati dal professor Enderlein e prodotti da SanPharma continuano ad essere prescritto per il trattamento di un'ampia varietà di condizioni acute e croniche. Il professor Enderlein ha fatto un immenso contributo all'umanità, sviluppando i suoi rimedi molto efficaci che noi produciamo ancora oggi. Così, oggi, le parole, una volta scritto dal oncologo Karl Windstosser MD al professor Enderlein sono ancora validi come sempre: "Coloro che una volta sono venuti in contatto con i suoi rimedi può mai fare a meno di 
loro." (Lettera del Dr. Windstossser al professor Enderlein 17 luglio 1951). 

Curriculum Nat S.Antonella 
Akesios “ Corso di IMMUNO-ISOTERAPIA
E terapie Complementari” Padova 16-17 aprile 2016
IMO e SANUM 

altri elaborati in PPT :

Ciclogenia Polimorfismo Dal Colloide al Patogeno 

Evoluzione dei Microbi secondo Ciclogenia e Polimorfismo

NatSA 

Ulteriori Ricerche :
Microscopio a Fondo Oscuro  
Microbiota e Microbioma relazioni Asse Intestino Cervello ( PNEI)
La Nutriceutica Terapia ?
Il ruolo del PH alla Base  radicali liberi e antiossidanti 

Microbiota intestinale Causa di molte patologie

Pensa che il microbiota intestinale ( la nostra flora batterica) 

 è responsabile di molte patologie essendoci una fortissima comunicazione attraverso il Nervo vago ( Parasimpatico Sistema Nervoso vegetativo )  e l'intestino stesso considerato ormai il nostro "Secondo Cervello" 

Patologie come Depressione e Parkinson , aumento del rischio di Alzheimer 
Relazione tra microbiota e patologie autoimmunitarie ,
sviluppo di Ulcere Gastriche , Epatopatie ecc 

Vengono influenzati  neurotrasmetittitori  : 


 vi presento il lavoro articolo dal sito www.MICROBIOMA .it

Colon irritabile e microbiota: ricerca getta nuova luce sul ruolo della serotonina

9 luglio 2018    
 University of Gothenburg (studio originale)

Il microbiota intestinale è in grado di modulare diversi processi fisiologici propri dell’apparato gastroenterico quali la motilità, la secrezione di fluidi, l’assorbimento di nutrienti ed il flusso ematico.
Questa molteplicità di azioni è resa possibile dall’interazione tra la popolazione microbica residente e il sistema nervoso enterico (Enteric Nervous System, ENS) e passa attraverso il rilascio di serotonina (5-HT) e la successiva attivazione del recettore 5-HT4.
Non è un caso che i topi Germ-Free (GF) abbiano un sistema nervoso enterico immaturo che tende però a normalizzarsi dopo la colonizzazione con un microbiota convenzionale.
La forte correlazione esistente tra disbiosi intestinale e disturbi gastrointestinali, tra i quali per esempio la sindrome dell’intestino irritabile, passa attraverso la capacità del microbiota di condizionare lo sviluppo del sistema nervoso enterico.
La possibilità di modulare il microbiota (ad esempio attraverso la dieta) aprirà nuovi ambiti di ricerca in neurogastroenterologia e potrebbe fornire spunto per interessanti applicazioni sul piano clinico.
È quanto conclude lo studio di Fredrik Bäckhed e colleghi recentemente pubblicato sulla rivista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America).

Il Sistema nervoso enterico

Il tratto gastrointestinale si differenzia dagli altri distretti corporei perché dotato di un proprio sistema nervoso. Il sistema nervoso enterico è formato dal plesso mioenterico di Auerbach e dal plesso sottomucoso di Meissner.
Tra i compiti dell’ENS vi sono quelli di modulare:
  1. la secrezione gastrica;
  2. la secrezione biliare e pancreatica;
  3. la peristalsi intestinale;
  4. l’assorbimento dei nutrienti;
  5. l’irrorazione ematica.
Nei topi la maggior parte dei neuroni enterici si forma durante l’embriogenesi e nella prima fase della vita post-natale. In quest’arco temporale una piccola sottopopolazione di cellule derivanti dalla cresta neurale ed esprimenti il markerSox10 colonizzano la prima parte dell’apparato gastrointestinale, vanno incontro a proliferazione e finiscono con l’invadere l’intero intestino dando così origine ai neuroni e alle cellule gliali.
Per lungo tempo si è ritenuto che nei topi la formazione dei neuroni enterici si bloccasse al raggiungimento del ventunesimo giorno di vita per riattivarsi solo in caso di infiammazione e di danneggiamento. Più recentemente è stato invece dimostrato che l’ENS si rinnova continuamente anche nei topi adulti attraverso l’alternanza bilanciata tra apoptosi e neurogenesi.
Nella fase post-natale la maturazione dell’ENS segue di pari passo la colonizzazione del tratto gastrointestinale da parte di un microbiota via via più ricco e variegato. Per contro i topi germ free, mancando in toto del microbiota intestinale, sviluppano una serie di anomalie strutturali e funzionali a carico dell’ENS.
Quando però l’intestino dei topi GF viene colonizzato con il microbiota proveniente da topi donatori allevati in modo convenzionale (CONV-R, Conventionally Raised) si assiste ad un evidente miglioramento degli aspetti strutturali e funzionali.

Microbiota intestinale e serotonina

Circa il 90% della serotonina (5-HydroxyTryptamine o 5-HT) è prodotta dalle cellule enterocromaffini (EC).
Si tratta di cellule epiteliali endocrine così chiamate a causa della loro somiglianza istologica con le cellule cromaffini (come quest’ultime si colorano di giallo se trattate con i sali di cromo). Come dimostrano alcuni recenti studi il microbiota intestinale è in grado di modulare la secrezione della serotonina ad opera delle cellule enterocromaffini.
Va precisato che la 5-HT neuronale e quella mucosale rappresentano due distinti poollegati ciascuno all’esistenza di due differenti enzimi, il TPH1 (TryPtophan Hydroxylase) proprio delle cellule EC ed il TPH2 usato invece dai neuroni. La 5-HT neuronale non solo rappresenta il principale fattore di crescita per l’ENS ma è anche in grado di favorire il turnover epiteliale della mucosa intestinale e di agire a questo livello come un anti-infiammatorio. Mentre di per sé la 5-HT mucosale esercita un’azione fortemente pro-infiammatoria, l’attivazione del recettore 5-HT4 (5- HTReceptor o 5-HT4R) ha la capacità di indurre fenomeni di neurogenesi e di neuro-riparazione.
Nello studio condotto da Fredrik Bäckhed e colleghi si è voluto verificare l’ipotesi che il microbiota intestinale possa modulare la funzionalità e l’anatomia del sistema nervoso enterico attraverso il rilascio di 5-HT e l’attivazione del recettore 5-HT4. Tra le varie osservazioni a vantaggio dell’ipotesi iniziale merita menzione il fatto che i topi GF colonizzati (GF mice colonized o CONV-D) con il microbiota proveniente da topi allevati in modo convenzionale (CONV-R) andavano incontro ad una riduzione del tempo di transito intestinale mentre si assisteva ad un aumentato rilascio di 5-HT.
Per sottoporre ad ulteriore verifica l’ipotesi di partenza gli Autori:
  1. hanno studiato gli effetti degli antibiotici sullo sviluppo dell’ENS;
  2. hanno verificato una maggiore plasticità dell’ENS (contrassegnata dalla presenza dei marker cellulari Nestina e HuC/HuD) nei topi germ-free;
  3. hanno studiato il tasso di proliferazione delle cellule progenitrici esprimenti nestina (una proteina del citoscheletro) nei topi germ-free dopo la colonizzazione;
  4. hanno studiato topi carenti di TPH1 germ-free e colonizzati;
  5. hanno studiato il ruolo della 5-HT mucosale e neuronale ricorrendo all’inibizione dei due enzimi (TPH1 e TPH2) attraverso la somministrazione di paraclorofenilalanina o PCPA (ParaChloroPhenylAmine) o attraverso la deplezione della 5-HT neuronale per mezzo della reserpina;
  6. infine hanno stabilito il link esistente tra il microbiota intestinale e l’attivazione neuronale del 5-HT4R ricorrendo alla modulazione farmacologica di questo recettore 

I risultati

  1. Se è vero che il microbiota intestinale ha un ruolo cruciale nel determinare lo sviluppo dell’ENS, quale può essere l’effetto di una terapia antibiotica somministrata nei primi mesi di vita? Dopo appena 3 settimane di antibiotici i topi CONV-R dimostravano avere una ridotta innervazione della mucosa colica e del plesso mioenterico (Longitudinal Muscle/Myenteric Plexus, LMMP) ed una ridotta rete gliale.
  2. La capacità di restaurare l’integrità anatomica e funzionale dell’ENS a seguito della colonizzazione con un microbiota convenzionale prova che la plasticità di questo sistema nervoso è mantenuta anche nei topi adulti. La nestina e l’HuC/HuD rappresentano la segnatura della suddetta plasticità. La colonizzazione dei topi GF porta ad una progressiva riduzione dei neuroni contrassegnati da questi marker, segno che all’assenza del microbiota si associa una maggiore plasticità. Questa segnatura persiste al più fino al terzo giorno dopo la colonizzazione ma tende a scomparire quando il microbiota ha raggiunto il suo steady state.
  3. Al fine di verificare se la colonizzazione dei topi GF con un microbiota normale possa indurre la proliferazione dei precursori neuronali, gli autori hanno esaminato la coesistenza di nestina e Ki67 nei gangli mioenterici a livello del colon. La nestina è una proteina del citoscheletro ben espressa nelle cellule progenitrici dei neuroni e della glia. Il Ki67 è una proteina nucleare strettamente associata con la proliferazione cellulare. Presente a livello del nucleo in tutte le fasi del ciclo cellulare (G1, S, G2 e mitosi) e assente nella fase G0, il Ki67 è un marker della frazione di crescita di una data popolazione cellulare. Analizzato assieme alla nestina il Ki67 ci informa sul tasso di crescita dei precursori neuronali e gliali. Procedendo in questo modo i ricercatori hanno potuto verificare che il 5% delle cellule esprimenti la nestina mantenevano la capacità di andare incontro a proliferazione fino al quindicesimo giorno dopo la colonizzazione con un microbiota convenzionale. Al contrario meno dell’1% delle cellule nestina+ esprimevano anche il Ki67 nei topi CONV-R. Tutto questo non fa altro che confermare che i topi GF mantengono un certo potenziale di neurogenesi e di maturazione dell’ENS e che questo potenziale può essere attivato a seguito della colonizzazione intestinale.
  4. Diversi studi documentano che la 5-HT è implicata nella neurogenesi così come nella sopravvivenza dei neuroni. La colonizzazione dei topi GF compensa parzialmente i livelli sierici di 5-HT promuovendo l’attività dell’enzima mucosale TPH1. Allo stesso tempo la deplezione del microbiota attraverso la somministrazione di una terapia antibiotica causa una riduzione dei livelli circolanti di 5-HT. Al fine di verificare se la produzione mucosale di 5-HT sia richiesta per mantenere integra la struttura dell’ENS, gli Autori hanno quantificato la densità neuronale di topi knockout per l’enzima TPH1 (Tph1-/-) mettendola a confronto con quella dei topi wild-type. Mentre i CONV-R Tph1-/-non mostravano evidenti alterazioni nella neuroanatomia dell’ENS, quando i topi GF Tph1-/- venivano colonizzati per 3 giorni con il microbiota di topi CONV-R wild-type C57BL/6 si notava un più ridotto numero di neuroni mioenterici. Questa osservazione conferma l’importanza della 5-HT mucosale nel mantenimento dell’integrità dell’ENS durante le prime fasi della colonizzazione.
  5. Allo scopo di stabilire l’importanza della 5-HT nella maturazione dell’ENS gli autori dello studio hanno trattato i topi CONV-D con PCPA, un inibitore selettivo e reversibile degli enzimi TPH1 e TPH2, o con la reserpina, un inibitore irreversibile del trasportatore vescicolare delle monoammine. In entrambi i casi si assisteva ad una ridotta densità dei neuroni del plesso mioenterico.
  6. Il recettore per la serotonina 5-HT4R è espresso ubiquitariamente nell’intestino. La somministrazione degli agonisti di questo recettore promuove la produzione di muco da parte delle cellule caliciformi e la secrezione di Cl da parte degli enterociti. D’altro canto gli antagonisti del 5-HT4R bloccano le suddette azioni. La stimolazione del 5-HT4R ha inoltre la capacità di promuovere la neurogenesi e di favorire la neuroprotezione nell’intestino dei topi adulti. Il presente studio conferma che il 5-HT4R è espresso nell’ENS ed in modo specifico a livello dei neuroni mioenterici e che la sua densità è vincolata alla presenza di un microbiota intestinale convenzionale. Bäckhed e colleghi, dopo aver colonizzato dei topi GF, li hanno trattati per tre giorni con l’antagonista del 5-HT4R GR-125487. Come atteso, dopo la somministrazione della molecola antagonista, si è assistito ad una diminuzione del numero di neuroni mioenterici e ad una riduzione dei neuroni esprimenti nestina. La somministrazione dell’agonista sc-53116 per 4 giorni era invece associato ad un’aumentata velocità di transito intestinale, ad un aumentato numero di neuroni mioenterici e ad un’aumentata innervazione della mucosa colica.
È noto che i mutamenti a carico del microbiota intestinale legati ad infezioni, stress o terapie antibiotiche possono avere un ruolo nell’insorgenza della sindrome del colon irritabile (Irritable Bowel Syndrome). Conoscere a fondo il dialogo tra microbiota ed ENS può aprire la strada alla messa a punto di nuovi approcci terapeutici in caso di malattie infiammatorie intestinali.
Roberta Martinoli

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